Interpretaciones de poesía y religión (1900) corresponde al período norteamericano de Santayana, por entonces profesor en Harvard. Tiene por tema la imaginación, considerada en sus dos formas o manifestaciones más elevadas: la poesía y la religión.
La filosofía de la religión propuesta aquí por Santayana va en contra de la corriente positivista de la época, mas no por eso deja de ofender al mismo tiempo a protestantes y católicos. Su argumentación es que el hombre depende de su madre la Naturaleza, pero ésta no depende de él, y ante sus deseos manifiesta indiferencia e inclemencia. De ello se defiende la raza humana construyendo para el confort de su cuerpo casas y ciudades y para el confort de su mente un castillo de sueños que sepan ser lo suficientemente falaces para dar satisfacción a sus deseos, pero lo suficientemente veraces como para no olvidar las limitaciones impuestas por la naturaleza. "Las grandes religiones son los cuentos de hadas de la conciencia", y es bueno aceptar, aunque sólo sea desilusionadamente, la verdad que transmite su ilusión.
Por otra parte, invocando la tesis aristotélica de que la poesía es más verdadera que la historia, Santayana sostiene que el factor principal de la obra literaria es su mensaje o contenido, que se cifra en una visión del mundo. Ese mensaje implica, como la obra científica, un análisis y una construcción de la realidad. Pero mientras el científico dirige su análisis a "los elementos calculables" de la experiencia, el poeta escruta con el suyo "los valores morales de la experiencia, su belleza y las perspectivas que ofrece al alma".